畅谈mRNA技术全流程2:为什么贾府最终选择了薛宝钗?mRNA靶点筛选那点事

作者 启辰生 发布于 2021-11-25 00:00
分类: 科普园地

 自从mRNA治疗路径被发现切实可行之后,这种疗法就逐步涉及癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、蛋白替代治疗及罕见病等领域。

 但无论在哪一个疾病领域,要想真正成药,第一步必须完成对于该疾病的mRNA靶点设计。

 抓住了mRNA靶点,也就切中了这个疾病要害——好比林黛玉和薛宝钗,宝钗时刻能激励宝玉努力当官、光耀门楣的特质,是贾府做出结亲薛家决定的核心原因。

 不同于传统药物靶点的概念,蛋白、病毒的某些结构、基因片段等都有可能成为mRNA的靶点。

 具体来看,在肿瘤领域,mRNA靶点可以是肿瘤抗原、抗体,也可以是肿瘤免疫相关的细胞因子和免疫佐剂;

 在传染病领域,mRNA靶点可以是一些具有免疫原性的病毒抗原,或者是病原体的蛋白;也可以是抗病毒的中和抗体!

 而在遗传性疾病中,mRNA靶点则可以是基因发生突变的位点。

 如同钗黛之选,难上加难。

 因为mRNA可针对的靶点远多于现在的小分子药物所针对的蛋白靶点,虽然这意味着许多不治之症有了治愈的希望,但当可选择的靶点多到数十万种时,靶点筛选也成为了一种幸福的烦恼。肿瘤领域是最早进行mRNA临床探索性应用的方向,也是当前研发管线最集中、竞争最激烈的领域,在所有在研项目中占比近50%。因而mRNA肿瘤疫苗的靶点选择最为考验mRNA技术平台在免疫学方面的学术实力与经验积累。

mRNA肿瘤疫苗的靶点可以是肿瘤共有的抗原(即TAA,肿瘤相关抗原),这类抗原在大多数癌症患者中都高度表达,利用mRNA表达TAA并靶向抗原呈递细胞(如DC细胞),激活抗原特异性T细胞反应,其优势在于可针对同一类患者提前进行批次生产,治疗前无需等待。传统的肿瘤疫苗技术只能针对一个或有限抗原或肿瘤微环境调节因素,无法适应肿瘤异质性特点。mRNA肿瘤疫苗可一次编码数个甚至数十个肿瘤抗原,充分激活免疫反应。例如已进入临床2期并获得FDA快速通道资格的针对黑色素瘤的mRNA疫苗,可同时编码4种在90%以上的患者中出现的肿瘤相关抗原,与PD-1抑制剂联用协同增效,提高对黑色素瘤的免疫杀伤效应。随着mRNA研发的进展,许多以往难以成药的靶点都获得了突破性的进展,如KRAS,IL-2等,为肿瘤患者带来新的希望。

 另一类mRNA肿瘤疫苗是科学界寄予厚望的个性化定制肿瘤疫苗。它靶向于肿瘤独有的、在健康细胞中不存在的新抗原。对于某些高突变的实体瘤,针对新抗原的mRNA肿瘤疫苗能发挥较大的作用。

 回过头来,看看火热的新冠mRNA疫苗的靶点筛选。

 在新冠mRNA疫苗开发中,mRNA三巨头就对全长刺突蛋白 “情有独钟”。

 

 究其原因,全长刺突蛋白存在于新冠病毒的表面,是病毒宿主细胞受体介导病毒入侵的关键。同时,该蛋白还能够激活自体免疫反应,可以说是一个非常“好”的抗原蛋白。

 基于上述考量,全长刺突蛋白在组成新冠病毒的29个主要蛋白中“脱颖而出”,风光无二。

 但,它并非唯一;

 与巨头不同,我国有企业的mRNA疫苗却选择将刺突蛋白中的一部分受体结合区域(RBD区域)作为靶点。

 RBD区域 

 RBD区域是新冠病毒刺突蛋白与人受体结合的主要部位。报道显示,它是中和抗体产生的主要靶点。

 除了这个原因以外,从目前新冠病毒的突变情况来看,全长刺突蛋白的N末端结构区域(NTD区域)表现出了一定的不稳定性。而有研究指出,NTD区域诱导的抗体会与RBD区域诱导的抗体协同作用,增强保护。

 两者谁更优秀,尚无定论。

 但可以肯定,谁能像宝钗激励宝二爷当官一样,去“激励”人体的免疫系统并产生抗原,谁就会被更广泛的选择。

 从对于mRNA靶点筛选的经验回顾来看,可以大致总结出一些筛选的规律。

 对于一个合适的mRNA靶点来说,成药性永远是第一位的。

      除此以外还要考虑:

       mRNA是否能激发人体的细胞与体液免疫反应;

       mRNA靶点的链长必须合适;

       mRNA靶点的免疫原性要适合不同疾病的要求;

       抗原的特异性表达是否明显,这一点在肿瘤领域非常重要;

       考量病毒突变的基因流行病学;

       抗原决定簇与保守性交叉免疫等多维度。

 

 无论在肿瘤、传染病、自身免疫性疾病、还是罕见病领域,mRNA疫苗或治疗药物能否诱导特异性效应T细胞(杀伤或调节性T)激活以及免疫微环境的改善是成药的关键步骤,但最终结果还需通过临床研究验证,观察其能否转化为临床获益。国内已有mRNA肿瘤疫苗在临床研究中应用于脑胶质母细胞瘤和肺癌脑转移患者的实例,mRNA肿瘤疫苗联合常规治疗方式显著延长了患者的生存期,且耐受性良好。

 对于任何一家mRNA药物研发企业来说,无论投身的领域有多么前沿高端,亦或是炙手可热,都必须在开始阶段对于mRNA靶点做清晰的了解和筛选,并做好脚踏实地的研究。

 切中要害,是mRNA药物未来的良好开端。

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