科普园地|“千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金”的mRNA技术,究竟有什么好?

作者 启辰生 发布于 2023-07-06
分类:科普园地

mRNA从被发现开始,在长达几十年的时间里,不稳定性和免疫原性等难题使其研发之路布满荆棘。进入21世纪,mRNA合成、修饰技术、递送技术等的突破基本解决了上述难题,mRNA技术从低迷中重焕生机。上期我们知道了mRNA技术“此物从何来”,现在我们来看看它为什么令人“对之惊且喜”呢?

使用传统的药物研发手段,我们可以设计出能与靶点蛋白结合发挥治疗作用的小分子药物,但可成药的靶点蛋白数量有限,靶向性差。小分子药物之后,生物技术药物逐渐占据舞台中心成为主角,如其中的代表性药物抗体可作用的靶点蛋白种类更多,且通过蛋白质工程技术亲和性得以提高,毒性降低等。但是,抗体药物的分子结构更加复杂,生产成本更高。更为不利的是,这两类药物的研发周期均较长(一般10-15年),生产工艺也更为复杂。如果类似于新冠肺炎疫情等特殊情况突然发生,谁又能等得起呢?

相比之下,采用核酸类技术手段研发药物,并非与靶点蛋白直接结合,而是基于碱基互补配对原则对表达相关蛋白的基因进行调节,且通过合适的递送系统将其送入细胞内发挥作用,对胞内外和细胞膜蛋白均可发挥调节作用。此外,靶基因的碱基序列一旦确定,核酸药物的序列设计就较为容易,可直接快速翻译成蛋白质,研发周期大大缩短(一般4-7年),且其代谢产物天然,安全性高。以新冠疫苗为例,2020年1月,中国科学家公布新冠病毒基因序列,同年12月2日,mRNA疫苗就在英国获得紧急使用授权。

在核酸类药物研发技术中,科研人员的目光曾一度只专注于DNA技术。随着递送技术、序列修饰技术等壁垒的突破,mRNA技术展露出较DNA技术更大的优势,主要有:一是靶点丰富。很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由 mRNA 编码表达,且可分泌至胞外、靶向受体或循环系统,靶向性选择更加丰富。二是高效。mRNA无需进入细胞核,只需要到达细胞质即可启动蛋白质翻译,效率高。而DNA需要先入细胞核,然后转录成mRNA。三是安全。mRNA不会插入基因组,只是瞬时表达编码蛋白,无持续累积毒性。而DNA和病毒载体,存在外源性感染风险。四是廉价,mRNA很容易通过体外转录过程合成,生产成本低,批量制造效率高。

在这些优势的巨大光环下,“现在,所有的医药企业都在关注mRNA”成为不争的事实。

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