“过去20多天内，肿瘤疫苗界发生了3件翻天覆地的事情。”在同写意近期的采访中，杜克大学医学中心免疫学系终身正教授、美国卫生部国家疫苗项目特聘专家、启辰生生物董事长何有文开门见山。
先是8月19日，默沙东与Moderna联合宣布，其个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene（V940/mRNA-4157）联合Keytruda（帕博利珠单抗），在III期INTerpath-001试验中达到主要终点。
同样是mRNA、同样做新抗原，两周后，另一家mRNA巨头BioNTech的个体化mRNA癌症疫苗autogene cevumeran，在结直肠癌术后辅助II期临床试验中失败。
第三件事则更容易被忽略：8月19日，美国FDA发布Potency Assessment of Active Immunotherapy Products Draft Guidance for Industry（主动免疫治疗产品效力评估行业指南草案），“这是一个划时代的指南，专门针对个体化治疗。”
在何有文看来，这几件事叠加，传递出的核心启示是：个体化治疗将成为重大疾病治疗的核心方向。
“千人一方、万人一方的治疗模式难以应对癌症的高度异质性。癌症并非单一疾病，而是同一患者体内成千上万个疾病克隆的组合；因此，治疗必须一人一方，并随疾病演进实时调整。”
这位从事免疫学研究40年的科学家，亲历了肿瘤免疫治疗发展的全历程，结合他过往的经验，在与同写意的这次对话中，他从更宏观的视角审视治疗性肿瘤疫苗的适用前提、预防性肿瘤疫苗的战略价值，以及肿瘤治疗范式变革的未来方向。
在他看来，肿瘤疫苗的作用相当于汽车点火器：汽车启动前必须先点火，但仅点火不够，还需松闸、加油，缺一不可，“松闸对应抗PD-1疗法，即免疫检查点抑制剂；加油则对应细胞因子，如IL-12、IL-2、IL-15”。
程博士与何有文教授在BIOHK 2026
肿瘤疫苗的临床研究，是一部用失败写成的历史。三十多年前，全球学术界和产业界就开始押注这条赛道——用疫苗教会免疫系统识别并攻击肿瘤。2010年，Dendreon开发的Provenge（sipuleucel-T）经FDA批准上市，成为全球首个也是此后十余年间唯一一个获批的治疗性肿瘤疫苗。Provenge在III期试验中仅将晚期前列腺癌患者的中位生存期延长了4.1个月（25.8个月 vs 21.7个月），且制备流程极其复杂——高昂的成本和有限的疗效，Dendreon最终走向破产。此后，30多个肿瘤疫苗在III期临床中倒下，FDA的审批大门也再未对任何一款治疗性肿瘤疫苗打开过。直到2026年8月，希望重新浮现。mRNA肿瘤疫苗intismeran联合K药，用于完全切除的IIB-IV期黑色素瘤患者的辅助治疗，无复发生存期（RFS）和远处无转移生存期（DMFS）均取得统计学显著且具有临床意义的改善。何有文指出，尽管Moderna这次临床研究原始数据还没完全公布，但依然对此看好，因为它的疫苗这次真正是在科学上找对了方向：第一，它选对了疾病的stage。不光是肿瘤类型，更重要的是疾病阶段。intismeran选择在肿瘤负荷最低的时候介入——患者完成手术切除后、预防复发的阶段。此时免疫系统仍具备被充分调动的能力，残余的微小病灶也正是疫苗能够发挥作用的最佳窗口。“对于已经看得见的肿瘤，可以采用放疗、手术、精准放疗等物理手段控制，但真正担心的是看不见的肿瘤，影像学看不见，它会远处转移，像蒲公英一样到处播散。这个时候疫苗可以起作用，肿瘤疫苗一定要选对场景。”何有文具体阐述道。第二，联合PD-1进行联合治疗。何有文对此的比喻精准而直白：“肿瘤疫苗是汽车点火器，汽车还没走之前，先得点火，但仅点火不够，还必须‘松闸’——松掉PD-1对T细胞的刹车。”反观BioNTech的肠癌试验，恰恰在这一点上失足。BNT122-01试验设计的是autogene cevumeran作为单药治疗，不联合免疫检查点抑制剂，在缺乏PD-1抑制剂“松闸”的情况下，疫苗激活的T细胞很快就会被肿瘤微环境压制。何有文直言，BioNTech错在单用疫苗，对疫苗的功能没有认识清楚，此次试验终止不过是确认了科学逻辑从一开始就不成立。“一个失败、一个成功，说明我们要选对肿瘤、选对stage、选对联合的平台。mRNA作为技术手段前途无量，但用的方法一定要选对。这是经验也好，教训也罢。”何有文总结道。同时，放在Moderna的案例中，何有文认为，这也是独属于AI时代的胜利。Moderna的intismeran编码最多可达34个新抗原。“肿瘤有很多突变，我们现在用整个突变中间的一小块来做新抗原。没有AI，做不了这个事情，比如一个全外显子的测序，原来我们团队要花一个星期，现在10分钟就能搞定。差别非常大，肿瘤疫苗也只能是在今天这个时代才能产生。”不过，何有文也补充提醒道，“虽然intismeran根据算法装载了34个新抗原，但其中真正发挥作用的可能只有1—2个，而且究竟是哪一两个，目前连研发方也难以确定，这背后是一个极其复杂的过程。”在何有文提到的三件事中，第三件鲜少有人关注，但他强调“非常重要”，并称之为“一个划时代的指南”。FDA在2026年8月发布的这份草案，主要针对主动免疫治疗产品（Active Immunotherapy Products, ACTIMPs）的效力检测方法开发、验证与质量控制策略给出系统性推荐。
传统药物监管的逻辑建立在“效价”的概念上，诸如阿司匹林、K药等等各类药品，活性成分固定、生产工艺固定，每一批出厂前都要测效价，确保批次间质量一致。但个体化mRNA新抗原疫苗彻底颠覆了前述逻辑：每位患者的疫苗都根据其肿瘤独有的突变图谱单独设计，本质上每一支都是“独一份”——在精准治疗的时代，对个体化的治疗手段，如何去做效价评估？何有文指出，FDA这次发布的这份草案开了这个口子，指南中有两个关键点：第一，potency（效价）不再只靠最终产品测定，而是通过关键质量属性（Critical Quality Attribute, CQA）来评估——看整个生物信息学分析和生物制造流程是否合格、是否稳定可控，监管重心从“检验每一支疫苗”前移到“认证生产体系”，给个体化治疗带来了巨大的监管改进。第二，个体化产品不再局限于单一固定工厂生产。以前FDA的药物只能是在固定工厂生产出来，但个体化疫苗没办法，这个指南明确：You can have many locations now，这对个体化疫苗的商业化至关重要。何有文认为，个体化治疗将成为重大疾病治疗的核心方向。“我十几年前就在一线治疗癌症患者，一直在讲，咱们现在的治疗措施太落后了，我们是千人一方、万人一方，怎么可能？癌症这么复杂的疾病，必须得一人一方，而且不光是一人一方，还要实时调整。”在采访中，何有文举了一个典型而震撼的例子。以“癌王”脑胶质母细胞瘤为例，患者初诊时取瘤组织测序，复发后再取瘤组织测序，两次基因突变的重合度只有3%。“相当于复发以后完全变成另外一个疾病了。因为在治疗过程中，把那些敏感的克隆都杀掉了，剩下的是耐药的克隆，耐化疗药、耐放疗。”何有文强调癌症治疗的第二个重要概念是，只有免疫系统能够控制肿瘤，所有其他治疗手段，都必须围绕提升抗肿瘤免疫来服务。“这就跟兵马俑一样，3000个兵俑每个拿的武器都不一样。我们的T淋巴细胞就是这个概念，针对不同的突变。只有把免疫系统调动起来，才能够控制肿瘤。”从这个角度再去理解个性化肿瘤疫苗，逻辑更加清晰：它干的事，就是把患者肿瘤里那些独有的突变挑出来，做成免疫系统能认的靶子，让T细胞去认、去打。每个人的突变不一样，要认的靶子也不一样，所以必须一人一方。不过，个体化治疗在产业化阶段也带来更复杂的考量。当一个患者就是一个独立的生产批次，可及性和成本都将成为问题。如何破局？何有文提供了三条路径的考量。第一，从免疫激活角度绕过抗原特异部分。mRNA本身就是一个先天免疫激活剂，能造成I型干扰素通路激活，而I型干扰素（α、β）已被FDA批准用于治疗肿瘤，因此可以开发通用型药物。第二，尽管一人一方是将来的发展途径，但肿瘤相关抗原和新抗原中存在共享靶点，比如KRAS突变在很多肿瘤中都有，可以做成off-the-shelf（现货型）疫苗，即通用型疫苗。第三，在AI时代，AI驱动的全自动工厂将极大地降低成本、压缩时间。这正是FDA出指南的目的：将来有一台机器就在患者病床边上，可以实时制造个体化疫苗和药物。不是生产出来再运输，而是就地、实时、个体化。这将为医药革命时代带来巨大的想象空间，也为监管突破铺平道路。相比治疗性肿瘤疫苗，何有文更看好肿瘤预防性疫苗的发展前景，这也更符合大众通俗意义上理解的“疫苗”概念。美国著名医学科学家、Scripps Research Translational Institute创始人兼主任Eric Topol曾画过一张免疫治疗的金字塔图：最底层是免疫检查点抑制剂，往上依次是溶瘤病毒、CAR-T等，而被置于金字塔最顶层的，叫interceptive vaccine——拦截性肿瘤疫苗，也就是预防癌症发生的疫苗。
何有文认同这个判断：“一方面，它的受众会广得多，不是得了癌症再治，而是预防癌症，从治疗前移的角度，早期预防是最适合的场景；另一方面，我们现在的技术已经到了这个阶段。”从近两年的临床进展来看，这个判断正在被验证。目前，预防性肿瘤疫苗最直接的切入人群，是那些有明确遗传风险、尚未发病的高危个体。以林奇综合征（Lynch syndrome）为例，这类患者携带MMR基因胚系突变，其修复功能受损，导致细胞内DNA错误累积，进而显著增加患癌风险，尤其罹患结直肠癌的风险高达70%至80%，且发病年龄明显提前，中位发病年龄在40岁中期。2026年1月，MD Anderson癌症中心在Nature Medicine发表了NOUS-209的Ib/II期临床结果。这是一款“现货型”免疫疫苗，靶向林奇综合征患者共有的移码突变新抗原。45例患者入组，所有参与者均产生了针对癌症靶点的T细胞免疫应答，且每年加强接种后免疫反应进一步增强。治疗一年后，研究人员观察到癌前病变数量减少，未出现新的晚期息肉。今年6月，Moderna也联合牛津大学宣布，针对林奇综合征的mRNA疫苗mRNA-4194在英国MHRA批准开展I/II期临床，通过编码LS早期癌变相关的特异性新抗原，通过mRNA技术激活免疫系统，训练T细胞识别并清除癌前细胞，从源头预防癌症发生。此外，除了针对林奇综合症，何有文透露，启辰生生物自主研发的靶向Survivin mRNA-DC路线治疗性癌症疫苗已启动II期临床试验，并同步在北戴河生命健康产业创新示范区维元医院获批临床应用，“Survivin是个非常好的肿瘤抗原，我们将来把这个适应症扩大到做预防性疫苗”。在何有文看来，预防性疫苗的第一步一定是从高危人群切入——林奇综合征对应的肠癌、BRCA突变对应的乳腺癌和卵巢癌、长期吸烟者对应的肺癌，这些人风险明确、收益比可算，临床评价的难度远比想象中低。不过，安全性始终是预防性疫苗绕不开的问题，对此，何有文的判断很明确：风险收益比是关键。“对于有很明确指征的，比如说肝硬化我们知道下一步就是肝癌，风险收益比得到明确的情况下，是可以用预防性肿瘤疫苗的，但完全健康的、肝功能完全正常的人去用肝癌的预防疫苗，就要慎重考虑了。整体来说，如果要把预防性肿瘤疫苗用于普罗大众，需要非常谨慎。”此外，从技术演进的角度，何有文指出，现在的mRNA-LNP技术还是第一代，长期安全数据还不完整。目前，包括他自己团队在内的多个机构，正在紧锣密鼓地推进几个方向。一是生物可降解LNP，二是highly targeted LNP，只递送到特异的细胞群体，比如某一亚类的树突状细胞。“这样递送的话，安全性就要高多了。第一，剂量会降低，不用那么大剂量全身给药；第二，靶向特异的细胞群体。”何有文预计，第二代、第三代递送技术很快会进入预防性疫苗的研发，“也可能在今年和明年”。注：中文原文完整转载自微信公众号「同写意」，未做任何修改，转载已获得同写意许可；中文原文版权归同写意所有。
发布时间：2026-09-20
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